Lov: Králík Lower Keys byl kdysi loven pro potravu a kožešinu, a přestože je nyní oficiálně chráněn, stále dochází k nelegálnímu lovu.
Nemoc: Králík Lower Keys je náchylný k různým nemocem, včetně tularémie, což je bakteriální onemocnění, které může být pro králíky smrtelné. Tularemii šíří klíšťata a stanoviště králíka Lower Keys je domovem mnoha klíšťat.
Predace: Králík Lower Keys je kořistí různých zvířat, včetně hadů, sov a jestřábů. Introdukce nepůvodních predátorů, jako jsou kočky, také přispěla k úbytku králíka Lower Keys.
Změna klimatu: Změna klimatu je také velkou hrozbou pro králíka Lower Keys. Stoupající hladiny moří zaplavují králíkův biotop a extrémnější povětrnostní jevy, jako jsou hurikány, ničí jeho potravu a úkryt.