Rané kenozoické období, včetně paleocénu a eocénu, bylo kritickým obdobím v evoluci savců. Bylo svědkem vzestupu různých velkých skupin savců, což znamenalo dramatickou diverzifikaci velikosti savců a ekologických rolí. Někteří z prvních velkých savců, kteří se objevili během této doby, zahrnovali:
1. Condylarths: Jednalo se o býložravá zvířata považovaná za předky později různorodým skupinám kopytníků, jako jsou koně, prasata a hroši.
2. Uintatheres: Velcí býložravci známí svými výraznými třírohými lebkami připomínajícími nosorožce.
3. Brontotheres: Obrovští býložravci příbuzní koním, ale mohutnější velikosti, rozpoznatelní podle jejich velkých rohů na čenichu.
4. Andrewsarchus: Jeden z největších zaznamenaných masožravých savců v historii, velikostně srovnatelný s malým slonem.
5. Basilosaurus: Velrybě podobný savec, který vzkvétal ve starověkých oceánech a předcházel evoluci moderních kytovců, jako jsou delfíni a velryby.
Cenozoická éra byla významná pro evoluci savců, kdy různí velcí savci zaujímali různé ekologické výklenky uvolněné vyhynutím mnoha druhů dinosaurů na konci křídového období.