Nemoc: Fretka černonohá je náchylná k několika nemocem, včetně sylvatického moru, psinky a tularémie. Tyto nemoci se mohou rychle šířit přes kolonie prérijních psů a decimovat populace fretek černonohých.
Příbuzenské křížení: Fretka černonohá má malou velikost populace, díky čemuž je náchylnější k účinkům příbuzenské plemenitby. Příbuzenské křížení může vést ke ztrátě genetické diverzity, což může způsobit, že populace bude zranitelnější vůči nemocem a dalším hrozbám.
Predace: Fretky černonohé jsou kořistí různých predátorů, včetně kojotů, jestřábů a sov. S poklesem populace fretek černonohých se snížil i počet predátorů, kteří na ně spoléhají při získávání potravy. To může vést k nárůstu populace predátorů, což může dále ohrozit fretky černonohé.
Změna klimatu: Předpokládá se, že změna klimatu bude mít významný dopad na fretku černonohou a její stanoviště. Očekává se, že s oteplováním klimatu budou kolonie prérijních psů klesat, což sníží množství úkrytů, potravy a rozmnožovacích míst dostupných pro fretky černonohé.